Recunoasterea si diagnosticul leziunilor orale de pemfigus vulgar ca manifestari ce preced leziunile cutanate
Termenul de pemfigus, provenind din limba greaca (pemphix - bula,
basica) si introdus initial de Wichman, in 1791, este utilizat pentru a desemna
un grup de afectiuni cutaneo-mucoase autoimune, care sunt caracterizate
histologic prin aparitia de bule intraepidermice si imuno-histopatologic prin
prezenta de autoanticorpi de tip Ig G directionati impotriva unor elemente de
pe suprafata keratinocitelor. Se descriu trei subseturi principale (pemfigusul
vulgar, pemfigusul foliaceu si pemfigusul paraneoplazic), care au
caracteristici clinice si imuno-histopatologice distincte; investigatiile
paraclinice performante (imunoblot, mapping antigenic etc.) au permis
identificarea, in cadrul fiecarui subset, a mai multor variante. Pemfigusul
vulgar afecteaza toate rasele si ambele sexe. Pemfigusul foliaceu (PF) este mai
putin frecvent decat pemfigusul vulgar, reprezentand aproximativ 10-20% din cazurile
de pemfigus. Este o boala a varstei medii, care afecteaza rareori copii.
Termenul PEMFIGUS cuprinde un grup
de boli buloase autoimune ce afecteaza pielea si mucoasele. Caracteristica
histologica este reprezentata de bula intraepidermica al carei mecanism de
producere este acantoliza si, imunopatologic, autoAc de tip IgG impotriva
suprafetei celulelor epidermei. In grupul PEMFIGUS sunt incluse 3 tipuri majore
de boli:
1. PEMFIGUS
VULGAR (PV) - bula este situata deasupra stratului bazal
2. PEMFIGUS FOLIACEU (PF) - bula este situata superficial, in stratul granulos
3. PEMFIGUS PARANEOPLAZIC (PP) - localizare identica cu PV dar deosebita clinic, imunologic, histologic. Frecvent se asociaza cu neoplasme ale tesutului limfoid.
2. PEMFIGUS FOLIACEU (PF) - bula este situata superficial, in stratul granulos
3. PEMFIGUS PARANEOPLAZIC (PP) - localizare identica cu PV dar deosebita clinic, imunologic, histologic. Frecvent se asociaza cu neoplasme ale tesutului limfoid.
Prevalenta
bolii este egala la ambele sexe, varsta medie de aparitie este decada a-5 - 6-a
de viata in 80 - 90 % din cazuri, desi au fost descrise cazuri care au debutat
in copilarie.
Desi Pemfigus Vulgar reprezinta aproximativ 2% din totalul
leziunilor ulcerative ale mucoasei bucale, gravitatea bolii justifica
considerarea ei in leziuni ulcerative cronice, multiple orale sau gingivita
descuamativa. Inainte de introducerea corticoterapiei, boala era fatala. Dupa
introducerea corticoterapiei, mortalitatea a scazut considerabil, in prezent
cauzele principale de deces fiind datorate complicatiilor corticoterapiei.
Antigenul epidermic cu care reactioneaza autoAc din PV este un component
transmembranar al desmozomilor - Desmogleina 3 care este intens exprimata la
nivelul mucoasei orale, ceea ce ar putea explica aceasta localizare electiva a
bolii. Ac circulanti IgG sunt detectati in 80 - 90 % din pacientii cu PV,
titrul lor fiind corelat cu evolutia bolii. Cand sistemul de adeziune
interkeratinocitara este compromis sau distrus, chiar traume mucoase minime pot
duce la separarea epiteliului cu aparitia de bule. PV se caracterizeaza prin
leziuni ale mucoasei orale in aproape toate cazurile iar, cel mai important,
aceste leziuni apar primele in majoritatea cazurilor. Din nefericire, frecventa
crescuta a debutului bolii la nivel oral (care poate sa preceada cu 5 luni
aparitia leziunilor cutanate si uneori sa ramana unica localizare a bolii) nu
conduce intotdeauna la un diagnostic precoce al bolii. Intr-un studiu recent al
lui Sirois et al aproape 1/3 din pacientii cu leziuni bucale de PV nu au fost
diagnosticati corect mai mult de 6 luni, in timp ce 100% din pacientii cu
leziuni cutanate de PV au fost corect diagnosticati intr-un interval de 6 luni.
Examenul clinic in Pemfigus
Vulgar obiectiveaza eroziuni si
ulceratii multiple, de culoare rosie, alba sau o mixtura a celor doua culori,
dureroase, fara depozite fibrinoase, cu colereta marginala epiteliala, cu
evolutie cronica; semnul Nikolski pozitiv (bule sau ulceratii dupa presiunea
orizontala usoara aplicata pe mucoasa bucala) este un indicator pentru PV.
Etapele diagnosticului in
Pemfigus Vulgar
Deoarece multe alte afectiuni pot
avea aspecte similare (lichen plan, Pemfigoid, eritem polimorf) se impune
examenul histopatologic.
1. Examenul citologic al produsului de grataj este util ca element orientativ inainte de biopsie, in formele orale incipiente;
2. Examenul histologic din mucoasa perilezionala arata clivajul orizontal intraepidermic, suprabazal, celule epidermice libere in cavitate;
3.
Imunofluorescenta directa din fragment de mucoasa perilezionala - depozite de
IgG si/sau C3 la nivelul membranei citoplasmatice a keratinocitelor;
4. Imunofluorescenta
indirecta constituie confirmarea diagnostica. Ac circulanti IgG ce reactioneaza
cu membrana citoplasmatica a keratinocitelor - 80 % din cazuri;
5.
Imunoprecipitare si Imunotransfer, utile pentru caracterizarea specificitatii
autoAc circulanti.
Discutii
Cea mai
comuna forma de prezentare a pemfigusului este sub forma unor ulceratii
cronice, multiple, rosii sau/si albe. Apar mai frecvent pe mucoasa bucala si
gingie, la femei peste 45 de ani. Prezenta unor ulceratii multiple, cronice
trebuie sa orienteze clinicianul asupra unor boli, cum ar fi: PV, Pemfigoidul
cicatricial sau lichen plan eroziv. Istoricul de bule traumatice si semnul
Nikolski pozitiv limiteaza diagnosticul diferential. Prezenta de leziuni
multiple nu este tipica pentru procesele maligne si cronicitatea lor exclude
cauzele cele mai comune de ulceratii bucale: herpes simplex, stomatita aftoasa
si eritem polimorf. Totusi, diagnosticul de certitudine este posibil numai
recurgand la examen histopatologic. Pentru oricare maladie buloasa, examenul
bioptic trebuie sa contina epiteliu; recoltarea unui unic fragment din centrul
ulceratiei sau eroziunii este de valoare diagnostica redusa. Motivul este
simplu: fara epiteliu, Ag nu poate fi identificat prin IF directa. Chiar
sectiunile pentru examenul histopatologic de rutina cu coloratie
Hematoxilin-Eozina (eficienta peste 90%) trebuie sa contina epiteliu pentru
identificarea locului unde are loc separarea epiteliala (acantoliza). Astfel
ca, locul preferat pentru biopsie este perilezional care contine epiteliu
normal la care se adauga tesut din ulceratie. IF directa este mai performanta,
detectand autoAc in tesutul afectat. Un rezultat negativ al IF indirecte nu
trebuie sa excluda diagnosticul de PV. Monitorizarea autoAc circulanti in PV nu
este esentiala in diagnostic dar este deosebit de utila in evaluarea
raspunsului terapeutic si detectarea unei eventuale recaderi (in momentul
reducerii dozelor de corticosteroizi).
Conduita in Pemfigus Vulgar
Orice pacient cu Pemfigus Vulgar sau pemfigoid trebuie supus unui examen
oftalmologic pentru determinarea unor eventuale afectari oculare si
dermatologic, in cazul asocierii de leziuni cutanate. Corticoterapia sistemica
este tratamentul de electie in PV, cu doze intre 0.5 - 1 mg / kg corp. Prednisonul
trebuie prescris numai de clinicienii cu experienta in monitorizarea si
evaluarea complicatiilor legate de corticoterapia sistemica. Multi pacienti cu
PV necesita asocierea de imunosupresoare pentru o remisie completa si permit
scaderea dozelor de prednison: Azatioprina, Ciclofosfamida, Mycophenolate
mofetil. Cu un diagnostic precoce si tratament agresiv, 50 - 80% din pacientii
cu PV au o remisie completa. Totusi, chiar pacientii cu o remisie completa,
adesea contin Ac circulanti detectabili prin IF indirecta ce impune continuarea
unei doze scazute de prednison sau o terapie alternativa la 2 zile, pentru
prevenirea recidivelor.
Concluzii
Acest articol
ilustreaza frecventa debutului Pemfigusului Vulgar la nivel oral si rolul vital
al medicului stomatolog in detectarea precoce a maladiei. PV trebuie luat in
considerare ca diagnostic diferential cand este vorba de un istoric de
ulceratii cronice, multiple, nevindecate care au inceput cu bule sau vezicule,
la persoane cu varste cuprinse intre 50-60 de ani, la nivelul mucoasei orale.
Diagnosticul de certitudine este stabilit de examenul histopatologic din
tesutul perilezional si lezional, utilizand atat coloratia cu HE ca si IF
directa. Doze mari de corticosteroizi topici pot controla leziunile bucale
limitate. In cele mai multe cazuri se impune utilizarea corticoterapiei
sistemice posibil asociata cu imunosupresoare. Corticoterapia trebuie prescrisa
de clinicieni familiarizati cu aceasta medicatie.Medicul stomatolog are
posibilitatea unica de a diagnostica afectiunea (de suspiciune sau de
certitudine) si apoi de a indruma pacientul catre specialist pentru tratament.
Penfigusul la copii
Pemfigusul este rareori intalnit la copil, fiind publicate relativ
putine cazuri; se descriu ambele forme de pemfigus, pemfigusul vulgar si PF.
Evolutia clinica nu este identica la adult si copil. La copil, 85% din cazurile
publicate descriu debutul la nivelul mucoaselor, cu aparitia ulterioara a
leziunilor cutanate.
Pemfigusul vulgar la copil nu difera imunologic de cel al adultului. In
functie de varsta de aparitie, are semnificatii diferite(1):
·
in general, la copii, pemfigusul vulgar are varsta medie de debut de 12
ani; prognosticul cazurilor izolate prezentate in literatura este mai bun decat
la adult, dar nu exista studii statistic semnificative privind evolutia pe
termen lung(2); de cele mai multe ori, pemfigusul paraneoplazic la copil
asociaza tumori Castleman.
·
pemfigusul vulgar neonatal are un prognostic excelent, fiind produs de
autoanticorpii circulanti Ig G transmisi transplacentar.
·
pemfigusul vulgar al fatului, in viata intrauterina, este produs tot de
autoanticorpii circulanti Ig G transmisi transplacentar, insa toate cazurile
publicate au raportat decesul fatului aproximativ in luna a 8-a de gestatie.
Tratamentul imunosupresiv afecteaza supravietuirea fatului, astfel incat
decizia terapeutica este foarte dificila. PF la copil este mai rar decat
pemfigusul vulgar, forma endemica (pemfigusul endemic brazilian), fiind
intalnita mai frecvent decat cea sporadica. Prezentam cazul unui pacient care,
in ultimii doi ani, a avut episoade repetate, caracterizate prin eroziuni
extinse situate la nivelul mucoaselor bucala, faringiana si nazala; leziunile
mucoase nu s-au insotit de manifestari cutanate, iar simptomatologia nu a fost influentata
semnificativ de tratamentele urmate.
Prezentare de caz
Pacientul P.R., de sex masculin, in varsta de 17 ani, s-a prezentat
pentru:
·
eroziuni extinse situate la nivelul mucoaselor bucala, nazala si
faringiana, dureroase, insotite de disfagie;
·
eritem al mucoasei conjunctivale (insa fara eroziuni vizibile la
examenul oftalmologic).
Manifestarile clinice
au aparut brusc, cu aproximativ sapte zile inaintea internarii. Pacientul era
afebril, fara leziuni cutanate sau la nivelul mucoasei genitale. Din
antecedentele personale ale pacientului, retinem, in ultimii doi ani, trei
internari intr-un spital de pediatrie cu diagnosticul de pneumonie acuta
interstitiala si stomatita ulcero-necrotica (la prima internare) si respectiv
de stomatita acuta ulceronecrotica (la urmatoarele doua internari). Pe baza
unei reactii serologice pozitive pentru herpes simplex (in biletul de iesire
din spital nu se precizeaza tipul de test si nici tipul de reactivitate, Ig G
sau Ig M), s-a concluzionat ca etiologia stomatitei este herpetica. In ciuda
acestui diagnostic, terapia cu Aciclovir (2 g p.o./zi, timp de trei saptamani)
nu a determinat remisiunea manifestarilor clinice; de asemenea, alte tratamente
recomandate anterior (ceftriaxona, amoxicilina - acid clavulanic) nu s-au
insotit de rezultate semnificative. Dupa fiecare episod evolutiv s-au produs
ameliorari tranzitorii, care pot fi atribuite tratamentului i.v. cu
hemisuccinat de hidrocortizon administrat in cursul spitalizarilor, fara insa
ca dozele sa fie precizate in biletul de iesire din spital. Antecedentele
heredo-colaterale nu sunt semnificative. Investigatiile hematologice si
biochimice uzuale s-au situat in limite normale. Datele clinice, anamnestice si
de laborator existente nu au fost suficiente pentru stabilirea unui diagnostic
de certitudine.
Ca diagnostice
clinice diferentiale de etapa, au fost avute in vedere urmatoarele
posibilitati:
·
stomatita aftoasa;
·
stomatita herpetica;
·
stomatita candidozica;
·
reactie post-medicamentoasa;
·
eritemul polimorf;
·
sindromul Stevens-Johnson;
·
necroliza toxica epidermica;
·
lichenul plan eroziv;
·
afectiune buloasa autoimuna (pemfigus vulgar, pemfigus paraneoplazic,
pemfigoid bulos, pemfigoid cicatriceal, dermatoza cu Ig A liniare, epidermoliza
buloasa dobandita etc.);
·
boala Behcet etc. Pentru precizarea diagnosticului, s-au efectuat:
o
citodiagnosticul Tzank;
o
biopsia de la nivelul mucoasei bucale;
o
recoltarea serului in vederea efectuarii imunofluorescentei indirecte si
a testarii pentru prezenta autoanticorpilor anti-Dsg 1 si 3 (ELISA);
o
examenul micologic al secretiei mucoasei bucale.
Pentru a exclude o
eventuala reactie post-medicamentoasa, s-a intrerupt administrarea oricarui
medicament pentru afectiuni intercurente. Pana la obtinerea rezultatelor
investigatiilor de laborator, s-a administrat Prednison, 0,5 mg/kg; leziunile
s-au remis complet in decurs de aproximativ 14 zile, dupa care, datorita
raspunsului terapeutic pozitiv, pacientul a intrerupt tratamentul din proprie
initiativa. Pacientul a revenit dupa aproximativ o luna, pentru o noua
recidiva, cu eroziuni la nivelul mucoaselor bucala si nazala. In urma
coroborarii datelor clinice cu rezultatele investigatiilor paraclinice, am
stabilit diagnosticul de pemfigus foliaceu, avand urmatoarele argumente:
·
reactivitate tip Ig G pozitiva in ELISA fata de Dsg 1: ELISA-Dsg 1 =
59,1 (normal 14); ELISA-Dsg 3 negativ;
·
imunofluorescenta directa (biopsie mucoasa perilezionala) indica
depozite intercelulare de Ig G, cu aspect de retea.
·
imunofluorescenta indirecta negativa (probabil, cauzata de titrul mic de
autoanticorpi circulanti, cunoscandu-se faptul ca sensibilitatea metodei este
mai mica decat a testelor ELISA);
·
citodiagnosticul Tzank pozitiv;
·
examenul histopatologic: eroziune suprabazala, cu pastrarea integritatii
stratului bazal al epidermului si infiltrat inflamator moderat, predominant cu
mononucleare in dermul superior. A permis eliminarea din diagnosticul
diferential al eritemului polimorf, lichenului plan eroziv si al bolilor buloase
autoimune subepidermice;
·
vindecarea fara cicatrice elimina din diagnostic pemfigoidul
cicatriceal;
·
persistenta si reaparitia leziunilor dupa intreruperea administrarii
altor medicamente elimina reactiile post-medicamentoase;
·
examenul micologic negativ si inchiderea eroziunilor sub tratamentul cu
Prednison exclud candidoza.
Pacientul a revenit pentru recidiva
leziunilor mucoase si i s-a recomandat reluarea tratamentului cu
corticosteroizi p.o., respectiv metilprednisolon, incepand cu 32 mg/zi (0,5 mg/kg
corp). Dupa vindecarea eroziunilor (aproximativ 3 saptamani), doza a fost
scazuta treptat, in prezent ajungandu-se la o doza de intretinere de 12 mg/zi.
Din cauza aparitiei unor reactii adverse si complicatii atribuite
metilprednisolonului (crestere in greutate, candidoza orala tratata cu
itraconazol, depresie cu repercusiuni asupra activitatii scolare), doza a
trebuit sa fie in continuare scazuta, cu prudenta, la 8 mg/zi; pacientul nu a
mai prezentat recidive si in prezent este sub observatie psihiatrica, pentru
ameliorarea simptomelor psihice, dupa ultima scadere a dozei, si dermatologica,
pentru eventuale recidive si/sau modificari ale schemei de tratament.
Comentarii
Pemfigusul foliaceu
poate fi impartit, la randul sau, in sase subtipuri: pemfigus eritematos,
pemfigus herpetiform, pemfigus endemic, pemfigus endemic cu reactivitate
antigenica caracteristica pemfigusului paraneoplazic (dar fara neoplasm),
pemfigus cu Ig A si pemfigus indus de medicamente. Pemfigusul foliaceu este o
boala rara la copil, cu exceptia formei endemice (fogo selvagem - in
portugheza; wild fire - engleza), observata initial in Brazilia (descrisa
ulterior si in Columbia, El Salvador, Paraguay, Peru si, recent, in Tunisia), a
carei etiologie pare a fi infectioasa(3, 4). Dificultatea si intarzierea
diagnosticului au drept cauze lipsa suspiciunii clinice din cauza varstei
pacientului si confuzia cu alte afectiuni (stomatita aftoasa, herpetica,
impetigo bulos stafilococic, dermatita seboreica etc.), care apar cu o frecventa
mai mare la aceasta varsta si care pot avea manifestari cutaneo-mucoase
asemanatoare. Mai mult decat atat, cea mai frecventa afectiune buloasa
autoimuna la copil nu este pemfigusul, ci dermatita buloasa cronica a
copilului, astfel incat diagnosticul de pemfigus vulgar risca sa fie
subapreciat. Pemfigusul foliaceu la copil, forma sporadica, se prezinta fie cu
o eruptie buloasa polimorfa(3), fie cu leziuni extensive eritemato-scuamoase si
crustoase, fara aparitia franca
a bulelor(5), asociata sau nu cu afectarea mucoaselor. In contrast cu tabloul
clinic al cazurilor citate in literatura, cel prezentat de noi se
particularizeaza prin prezenta numai a eroziunilor mucoase, recidivante, fara
aparitia leziunilor cutanate in interval de doi ani de evolutie a bolii. Lipsa
reactivitatii fata de Dsg 3 si imunofluorescenta indirecta negativa exclud din
diagnostic, cel putin in acest moment de evolutie a bolii, pemfigusul vulgar.
Fenotipul clinic al pemfigusul intr-un anumit moment evolutiv este definit de
profilul autoanticorpilor, fiind posibile tranzitii de la pemfigusul foliaceu
la cel vulgar si invers(6, 7, 8). Intervalul de timp in care se produce
conversia poate ajunge la ani(7); prin urmare, nu excludem in viitor
posibilitatea conversiei catre pemfigusul vulgar si in cazul prezentat de noi.
O alta problema este tratamentul pemfigusului la copil, pentru ca nu exista o
strategie bazata pe studii statistice. Deoarece pemfigusul la copil este
creditat ca avand o evolutie benigna(9), s-a optat pentru tratamentul de atac
cu metilprednisolon in doze medii, urmand sa se scada doza de intretinere la
minimum posibil din cauza aparitiei reactiilor adverse si a complicatiilor si
sa se asocieze, eventual, o data cu scaderea dozei de metilprednisolon, un alt
medicament (dapsona, alt imunosupresor).
Bibliografie
selectiva:
1. Goebeler M., Zillikens D. - Blistering autoimmune diseases of
childhood. Hautarzt 2003; 54(1): 14-24.
2. Bjarnason B., Flosadottir E. - Childhood, neonatal and stillborn
pemphigus vulgaris. Int. J Dermatol., 1999; 38(9): 680-8.
3. Galambrun C., Cambazard F., Clavel C., Versini P., Stephan J.L. -
Pemphigus foliaceu. Arch. Dis. Child, 1998; 77:255-57.
4. Empinotti J.C., Diaz L.A., Martins C.R., et al. - Endemic pemphigus
foliaceu in western Parana, Brazil (1977-1988). Cooperative group for fogo
selvagem research. Br. J Dermatol., 1990; 123: 431-7.
5. Rybojad M., Ducloy G., Reymond J.L., Moraillon I., Flageul B.,
Vignon-Pennamen M.D., Bourrat E. - Sporadic superficial pemphigus in the child:
2 cases. Ann Dermatol. Venerol., 1999; 126(1): 41-3.
6. Komai A., Amagai M., Ishii K., Nishikawa T., Chorzelski T., Matsuo I.,
Hashimoto T. - The clinical transition between pemphigus foliaceus and
pemphigus vulgaris correlates well with the changes in autoantibody profile
assessed by an enzyme-linked immunosorbent assay. Br. J Dermatol., 2001;
144(6): 1.177-82.
7. Harman K.E., Gratian M.J., Shirlaw P.J., Bhogal B.S., Challacombe
S.J., Black M.M. - The transition of pemphigus vulgaris into pemphigus
foliaceus: a reflection of changing desmoglein 1 and 3 autoantibody levels in
pemphigus vulgaris. B J Dermatol. 2002; 146(4): 684-7.
8.
Ishii K., Amagai M., Shimizu H., Hashimoto T., Ohya K., Nishikawa T. -
Development of pemphigus vulgaris in a patient with pemphigus foliaceus:
antidesmoglein antibody profile shift confirmed by enzyme-linked immunosorbent
assay. Am Acad. Dermatol., 2000; 41(5 Pt 2):;
Comentarii
Trimiteți un comentariu